阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種原發(fā)性退行性腦病，多發(fā)于老年期及老年前期。值得關(guān)注的是，該疾病的發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)出年輕化傾向。
阿爾茨海默病的早期癥狀通常表現(xiàn)為記憶力減退，尤其是短期記憶障礙。同時(shí)，患者還可能出現(xiàn)語(yǔ)言障礙（失語(yǔ)）、執(zhí)行動(dòng)作困難（失用）、無(wú)法辨認(rèn)熟悉物品（失認(rèn)）等癥狀。隨著病情的發(fā)展，患者的認(rèn)知能力會(huì)逐步喪失，甚至導(dǎo)致無(wú)法自理。
從病理學(xué)角度來(lái)看，阿爾茨海默病的典型病理變化包括：大腦皮層萎縮、β-淀粉樣蛋白異常沉積、Tau蛋白異常磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及記憶相關(guān)神經(jīng)元逐漸喪失。這些病理變化相互關(guān)聯(lián)——β-淀粉樣蛋白沉積可能觸發(fā)Tau蛋白病理改變，二者通過(guò)協(xié)同作用加速腦功能退化，最終導(dǎo)致全面性認(rèn)知功能衰退。
阿爾茨海默病的治療
根據(jù)疾病的發(fā)展進(jìn)程，阿爾茨海默病可分為三個(gè)階段：臨床前AD、AD源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）和AD源性癡呆。其中，MCI是認(rèn)知功能正常向癡呆過(guò)渡的關(guān)鍵階段，約15%的MCI患者在兩年內(nèi)會(huì)發(fā)展成為癡呆，而約三分之一的MCI患者則在五年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癡呆癥狀。因此，對(duì)于阿爾茨海默病的早期預(yù)防、早期識(shí)別和早期治療顯得至關(guān)重要。
目前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尚未研發(fā)出能夠徹底治愈阿爾茨海默病，或有效逆轉(zhuǎn)其病情發(fā)展進(jìn)程的特效藥物。在現(xiàn)有條件下，應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病需要綜合施策，聯(lián)合運(yùn)用藥物治療、非藥物治療以及精心細(xì)致的護(hù)理等多種手段，從而減輕患者癥狀，延緩病情惡化速度，提升患者生活質(zhì)量。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體因其獨(dú)特的生物學(xué)功能成為該疾病的研究熱點(diǎn)：這些納米級(jí)囊泡既可攜帶生物標(biāo)志物助力早期診斷，又能通過(guò)調(diào)控神經(jīng)炎癥、清除異常蛋白等機(jī)制發(fā)揮治療潛力，為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診療開(kāi)辟了新方向。
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制
01 神經(jīng)保護(hù)與促進(jìn)神經(jīng)再生
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體含有多種對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有益的蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)。外泌體攜帶的蛋白質(zhì)和核酸可調(diào)控細(xì)胞代謝，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的招募、增殖和分化，為受損神經(jīng)組織補(bǔ)充新的神經(jīng)細(xì)胞，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。
02 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)
小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化會(huì)影響阿爾茨海默病的病理進(jìn)程，引發(fā)神經(jīng)炎癥，損傷神經(jīng)細(xì)胞。外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少促炎因子（如TNF-α）的釋放，同時(shí)增加抗炎因子（如IL-10）的表達(dá)，改善神經(jīng)炎癥環(huán)境。
03 調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白（Aβ）代謝
淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是阿爾茨海默病的病理特征之一。外泌體通過(guò)抑制β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，減少Aβ的生成，從而減少腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積。
外泌體可安全改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能
2023年10月11日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授團(tuán)隊(duì)于《General Psychiatry》（《綜合精神醫(yī)學(xué)》）發(fā)表一項(xiàng)題為“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”的臨床研究。該研究證實(shí)，經(jīng)鼻遞送異體人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（allogeneic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes, ahaMSCs-Exos）可安全改善輕中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了I/II期臨床試驗(yàn)，深入探討了源于異體人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體（ahaMSCs-Exos）對(duì)輕度至中度阿爾茨海默病患者可能產(chǎn)生的積極影響。
該研究為開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，分為三個(gè)劑量組：低劑量組（2×10^8），中劑量組（4×10^8）和高劑量組（8×10^8）。試驗(yàn)嚴(yán)格遵循"3+3"劑量遞增原則，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者按隊(duì)列順序依次進(jìn)入不同劑量組。干預(yù)周期設(shè)定為12周，受試者接受每周2次鼻腔給藥治療。研究設(shè)置長(zhǎng)達(dá)48周的延伸隨訪期，分別于停藥后第16、24、36、48周進(jìn)行定期訪視。每次隨訪研究團(tuán)隊(duì)均采用阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知部分(ADAS-Cog)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表(MoCA-B)對(duì)患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估。
阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表（Alzheimer disease assessment scale-cog，ADAS-cog）是阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)中使用最廣泛的一般認(rèn)知測(cè)量方法。它主要用于評(píng)估阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的變化，其評(píng)分范圍為0-70分，分?jǐn)?shù)越高，代表認(rèn)知功能越差。
蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)版（MoCA-B）是一種用于評(píng)估認(rèn)知功能的工具，尤其適用于篩查輕度認(rèn)知障礙，為早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供依據(jù)。在間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默癥的研究中，該量表用于評(píng)估患者認(rèn)知功能改善情況，若患者治療后MoCA-B分提高，意味著認(rèn)知功能有所好轉(zhuǎn)。
結(jié)果表明：中等劑量組受試者阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）評(píng)分在第12周下降了2.33分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）評(píng)分增加了2.38分，這一結(jié)果表明認(rèn)知功能有所改善，此外，中等劑量組受試者ADAS-cog評(píng)分至第36周持續(xù)下降3.98分。
整個(gè)治療過(guò)程中，所有患者均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性評(píng)估指標(biāo)無(wú)明顯異常，這進(jìn)一步證實(shí)了ahaMSCs-Exos治療阿爾茨海默病的安全性。這項(xiàng)研究是在阿爾茨海默患者中進(jìn)行的首次MSCs-Exos臨床試驗(yàn)，為阿爾茨海默病的治療帶來(lái)了希望。
小結(jié)
間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體能夠從多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)阿爾茨海默病的病理進(jìn)程進(jìn)行調(diào)控，臨床前研究以及初步臨床試驗(yàn)的結(jié)果均表明，其不僅可以有效改善認(rèn)知功能，且具備較高的安全性。這一技術(shù)有望在未來(lái)為阿爾茨海默病患者帶來(lái)福音。
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